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Medieninformation Die Medizinische Fakultät der Universität Zürich verleiht die Würde eines Doktors ehrenhalber
an Prof. Dr. med. Jaak Jaeken und anerkennt damit seine grundlegenden klinisch wissen-schaftlichen Arbeiten, die zur Entdeckung einer neuen Gruppe von vererbten Stoffwechsel-erkrankungen geführt haben.
Jaak Jaeken
Ehrendoktor der Medizinischen Fakultät
Jaak Jaeken, belgischer Staatsbürger, 1941 in Genk (Belgien) geboren und aufgewachsen, absolvierte seine medizinische Ausbildung in Leuven (Louvain), wo er 1967 mit dem Titel «Doctor Medicinae» abschloss. Bereits zu Beginn seiner Weiterbildung spezialisierte er sich auf Kinderheilkunde. Vier Jahre war er als Assistent an der Leuvener Universitätskinderklinik tätig. Die einjährige Militärdienstpflicht absolvierte Jaeken in der pädiatrischen Abteilung des Militärkrankenhauses von Soest in Deutschland. Danach kehrte er nach Leuven zurück, um – nun als Oberarzt – für zwei weitere Jahre am selben Ort zu arbeiten. 1974 kam er nach Zürich an die Universitäts-kinderklinik. In engem Kontakt mit den Professoren Prader und Gitzelmann bildete er sich für ein Jahr auf dem Gebiet der Stoffwechselstörungen fort. Wieder zurück in Leuven erwarb Jaeken an der heimischen Universität zusätzlich den Titel eines Doktors der Naturwissenschaften. 1996 erfolgte die Ernennung zum Ordinarius. Professor Jaekens wissenschaftliches Wirken ist ganz den Stoffwechselstörungen und ihrem biochemischen und genetischen Hintergrund gewidmet. Bereits vor seinem Aufenthalt in Zürich veröffentlichte der Mediziner verschiedene Arbeiten zu diesem Thema. Im Vordergrund standen dabei Störungen des Aminosäurestoffwechsels. 1980 legte Jaeken mit einer Publikation in «Pediatric Research» den Grundstein zu einer neuen Entwicklung, die vor allem in den letzten Jahren weltweit grosse Beachtung fand: Aufgrund klinischer und biochemischer Daten bei erbgeschädigten Kindern postulierte er ein neues Syndrom. Die weitere Erforschung des Stoffwechsels führte zu einem klinisch-chemischen Test, mit welchem diese Fälle erfasst werden können, und zu überraschenden Befunden mit weitreichenden Konsequenzen in der biomedizinischen Grundlagenforschung. Der Ursprung der erstmals von Jaeken erfassten Störung liegt in einem Defekt der Verzuckerung (Glykosylierung) der Serum-Glykoproteine. Deshalb die Bezeichnung «Carbohydrate-deficient Glycoprotein Syndrome» (CDGS). Wozu müssen die meisten Proteine, welche eine Zelle nach aussen abgibt oder in die Zelloberfläche einbaut, verzuckert sein? Diese Glykane, wie man den Zuckeranteil bezeichnet, sind äusserst kompliziert aufgebaut und enthalten biologische Informationen. Ihre Entschlüsselung ist schwierig. Diese wird heute auch an genveränderten Mäusen versucht. Jaekens Entdeckung eröffnet nun auch einen Zugang zum Verständnis der Funktion der Glykane. Zunächst aber hilft sie mit, bei Kindern mit Entwicklungsstörungen und Defekten des Zentralnervensystems wie auch der Blutstillung, der Leber- und anderen physiologischen Funktionen, eine klare Diagnose zu stellen. Erst auf dieser Grundlage können kausale Therapien entwickelt werden. In den letzten Jahren sind bereits vier verschiedene genetische Defekte gefunden worden, die das CDGS verursachen können – davon einer in Zürich. Bei einer bestimmten Form gibt es bereits eine einfache Therapie. Indem man den betroffenen Kindern oral einen Zucker (Mannose) zuführt, rettet man sie vor dem Tod. Leider ist das CDGS bislang unterdiagnostiziert. Es ist von Pädiatern und Neurologen unbedingt stärker zu beachten. Jaeken hat mit grossem Erfolg verschiedene Gruppen europaweit zusammengeführt, welche an der weiteren Erforschung der obengenannten biosynthetischen Defekte arbeiten. Er versteht es hervorragend, das Verständnis für molekulare Zusammenhänge mit der Arbeit als Kliniker zu verbinden. Damit ist er ein Vorbild für junge Ärztinnen und Ärzte, die in Zukunft vermehrt mit den Erkenntnissen und Methoden der Genforschung umzugehen haben.

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Was sind Congenital Disorders of Glycosylation (CDG)? Erstellt in Zusammenarbeit mit : Prof. Dr. Christian Körner, Prof. Dr. Georg. F. Hoffmann, Dr. Christian Thiel,
Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin Heidelberg
CDG, aus dem Englischen übersetzt `Erblich bedingte Erkrankungen der Glykosylierung´, zählen zur großen Gruppe der genetisch-bedingten Stoffwechseldefekte und damit überlappend auch zur Gruppe der Orphan-Erkrankungen bzw. seltenen Erkrankungen. Obwohl CDG häufig mit schweren, verschiedene Organe betreffenden Symptomen einhergehen
(siehe Abbildung 1), wurden die ersten beiden Patienten erst vor etwa 25 Jahren von dem belgischen Professor für Kinderheilkunde Jaak Jaeken beschrieben. Seither gelang es die molekularen Ursachen von neunzehn verschiedenen CDG-Typen aufzuklären, die in zwei Hauptgruppen unterteilt werden (CDG-I und CDG-II). Die Eingruppierung erfolgt nach der Lokalisation des jeweiligen Defektes innerhalb der Zelle und nicht nach klinischen Gesichtspunkten (siehe Abbildung 2). Die verschiedenen CDG-Typen können mit sehr unterschiedlichen Symptomen und Krankheitsverläufen einhergehen und werden daher oftmals spät oder gar nicht erkannt. Sekundäre Glykosylierungsstörungen, beispielsweise bei den Stoffwechselerkrankungen Galaktosämie und Fructoseintoleranz oder bei Alkoholabusus, müssen bei der Untersuchung auf CDG ausgeschlossen werden.

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CDG-Ia Ein Defekt der Phosphomannomutase II Über 300 Patienten Weltweit Das CDG-Ia ist das am längsten bekannte und mit bislang Über 300 beschriebenen Patienten das häufigste der CDG. Es sind bei dieser Erkrankung sehr viele verschiedene Organe in unterschiedlichem Maße betroffen: Das Nervensystem mit Gehirn und langen Nervenbahnen im Körper, die Netzhaut der Augen, die Leber, die Nieren, der Darm, das Herz, die Haut, das Fett- und Knochengewebe u.a. Die meist anzutreffenden Krankheitszeichen (Symptome) sind geistige und körperliche Behinderung, Muskelschwäche, Ataxie (unsicherer Gang, unsicheres Greifen), Schielen, Stärung der Leberfunktion, Gedeihstörung, eingezogene Brustwarzen und eine auffällige Fettverteilung. Bei Routineblutuntersuchungen findet sich meist nur eine leichte Erhöhung der Leberwerte (transaminasen). Bie spezielleren Untersuchungen findet sich darüberhinaus neben einem auffälligem Transferrinmuster (IEF) häufig ein Mangel an verschiedenen Glykoproteine, wie Gerinnungsfaktoren (z.B. AT III). Zwischenzeitlich fallen auch erhöhte Leberwerte ( Transaminasen ) auf. STADIUM 1 ( 0 bis ca. 3 Jahre ) Häufig zeigen die Kinder bereits kurz nach der Geburt ein auffälliges Aussehen mit Schielen (Strabismus), eingezogenen Brustwarzen und einer auffälligen Verteilung des Fettgewebes mit Fettpolstern. Die Haut kann wie "Orangenhaut" aussehen. Schon in den ersten Lebenswochen können eine Muskelschwäche, erhöhte Leberwerte und eine vergrößerte Leber auffallen. Gedeihstörungen mit Trinkschwäche ( einige Kinder müssen mit einer Sonde ernährt werden ) und schweren Durchfällen, eine ausgesprochene Müdigkeit und Schwäche, Herzbeutelergüsse mit Herzschwäche, wiederholte Infektionen und Gerinnungsstörungen können in diesem jungen Alter zu einer schweren Erkrankung werden, die akute Krankenhausaufenthalte notwendig macht und auch das Leben der Kinder bedrohen kann. Die meisten Patienten erholen sich jedoch von diesen kritischen Phasen. Manche Kinder zeigen diese lebensbedrohlichen Symptome gar nicht oder nur schwach ausgeprägt. Aber auch bei diesen Kindern mit einem nur leichteren Verlauf fallen Phasen mit erhöhten Leberwerten, eine Muskelschwäche, Schielen und einer Entwicklungsverzögerung auf. Veränderungen an den Nieren, der Leber und Herzbeutelergüsse lassen sich oft nur bei der Ultraschalluntersuchung (Sonographie) darstellen. Bei zusätzlichen neurologischen Untersuchungen finden sich eine verlangsamte Nervenleitgeschwindigkeit und im CT ( Computertomographie ) oder MRT ( Kernspintomographie ) des Kopfes ein deutlich verringertes Kleinhirnvolumen STADIUM 2 ( ca. 3 bis ca. 10 Jahre )Erhöhte Leberwerte und ein erniedrigtes AT III sind nach wie vor vorhanden.Neurologische Symptome stehen im Vordergrund : Muskelschwäche in den Beinen, unsicheres Greifen, wackeliges Sitzen und Stehen. Die geistige und motorische Behinderung wird deutlicher. Bei einigen Patienten kann es zu einer schlaganfallähnlichen Symptomatik ( stroke-like -episodes ) mit vorübergehender Bewußtlosigkeit, Blindheit oder Lähmung kommen. Diese Episoden treten vermehrt in Zusammenhang mit Fieber und Infekten auf. Bei ca. 70 % der Patienten treten Krampfanfälle ( Epilepsie ) auf. Obwohl die Kinder überwiegend eine ausgeprägte Sprachentwicklungsverzögerung zeigen, weisen sie ein gutes Sprachverständnis und Erinnerungsvermögen auf. Sie haben ein fröhliches Temperament, eine ausgeprägte Willensstärke und einen guten sozialen Kontakt. STADIUM 3 ( ca. 10 bis ca. 15 Jahre )Die Erkrankung stabiliert sich. Es werden nur noch selten krisenhafte Verschlechterungen beobachtet. Krampfanfälle nehmen an Häufigkeit ab. Die Polyneuropathie und Schwäche in den Beinen schreitet weiter fort. Die Bewegungsunsicherheit der Arme und Beine stabilisiert sich.Bereits in diesem Alter kann die Netzhaut des Auges krankhaft verändert sein ( Retinitis pigmentosa ) und zu Nachtblindheit oder einem eingeschränkten Gesichtsfeld führen. Häufig verbessert sich der Strabismus .Die meisten Patienten sind rollstuhlpflichtig, einige lernen jedoch mit Hilfe oder alleine zu Laufen. Auch das Knochengewebe ist beim CDG betroffen ( u.a. Osteoporose ). Dies kann je nach Schwere der Ausprägung zu Verformung der Wirbelsäule (Kyphoskoliose) führen. Die Arme und Beine erscheinen zum relativ kurzen Rumpf lang. Einige Kinder sind kleinwüchsig. STADIUM 4 (ab ca. 16 Jahren, Erwachsenenalter)In diesem Alter hat sich die Erkrankung weiter stabilisiert. Der geistige und körperliche Entwicklungsstand bleiben stabil. Bei Frauen bleibt die sexuelle Reifeentwicklung aus. Männer entwickeln äußere Geschlechtsmerkmale. Wie im Kindesalter besitzen auch ältere Patienten eine gute Kommunikationsfahigkeit.Zu den Symptomen die sich in der Regel bessern, gehören: Leberfunktion (Leberwerte können sich normalisieren), Gedeihstörung, Durchfälle, Infektanfälligkeit, Gerinnungsstörungen, Thrombosen oder Blutungen, schlaganfallähnliche Episoden und Krampfanfälle. Update Sept. 2006

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CDG-Ib Ein Defekt der Phosphomannose-Isomerase ca. 30 Patienten Weltweit Die Patienten mit diesem Typ zeigen keine neurologischen Krankheitszeichen und sind normal entwickelt. Damit unterscheiden sie sich deutlich von allen anderen CDG-Typen. Sie leiden an schweren Durchfällen und einer Lebererkrankung mit bindegewebigem Umbau (Fibrose) erhöhten Leberwerten und einer Gerinnungsstörung.



In vielen Fällen ist CDG-Ib durch die orale Gabe des Zuckers Mannose effektiv therapierbar. Update Sept. 2006

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CDG-Ic Ein Defekt der Dolichol-Phosphat-Glucose:Man9GlcNAc2-PP-Dolichol Glucosyltransferase ca. 60 Patienten Das klinische Bild der CDG-Ic-Patienten ist im Vergleich zu CDG-Ia meist milder ausgeprägt. Es fehlen die für CDG-Ia charakteristischen somatischen Stigmata und abnormalen Muskeleigenreflexe sowie verminderten Nervenleitgeschwindigkeiten. Allgemein präsentieren sich die bisher bekannten ca. 60 Patienten mit psychomotorischer Retardierung, muskulärer Hypotonie, Koordinationsstörung von Bewegungsabläufen, sowie periodisch auftretenden Anfällen und Blutgerinnungsstörungen.



Aufgrund des Fehlens der Kardinalsymptome wie eingesunkene Brustwarzen und Fettverteilungsstörungen, die klassischerweise bei CDG-Ia Patienten zu sehen sind, ist diese Erkrankungsgruppe sicherlich unterdiagnostiziert. Update Sept. 2006

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CDG-Id Ein Defekt der Dolichol-Phosphat-Mannose:Man5GlcNAc2-PP-Dolichol Mannosyltransferase ca. 6 Patienten Weltweit Die wenigen bisher beschriebenen CDG-Id Patienten sind schwerstbehindert. Sie leiden an Lähmungserscheinungen der Muskulatur aller vier Extremitäten, Rückbildung des Kleinhirns, Verkleinerung des Schädelumfangs, Anfällen, schwerer psychomotorischer Retardierung und multiplen Fehlbildungen wie bspw. abnormen Gaumenzäpfchen, bogenförmiger Gaumenspalte, fehl gebildeten Ohren, Schwund des Sehnervs und Iris-Kolobom.



Update Sept. 2006

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CDG-Ie Ein Defekt der Dolichol-Phosphat-Mannose Synthase-1 4 Patienten Bei den bisher beschriebenen vier CDG-Ie-Patienten wurden im ersten Lebensjahr eine schwere psychomotorische Retardierung sowie eine Reihe von Fehlbildungen, wie vergrößerter Augenabstand, auffällige Gaumenspalte, kleine Hände und Kniekontrakturen beobachtet. Weiterhin leiden die Patienten an muskulärer Schwäche, kortikaler Blindheit, schwer zu behandelnden Anfällen und Gerinnungsstörungen. Ein MRT dieser Patienten zeigte eine Rückbildung des Kleinhirns. CDG-Ie-Patienten sind von schweren Infektionen betroffen und scheinen nicht in der Lage zu sein, soziale Kontakte aufzubauen.



Update Sept. 2006

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CDG-If Ein Defekt der Dolichol-Phosphat-Mannose und Dolichol-Phosphat-Glucose Bereitstellung Patientenzahl Unbekannt Die bisher bekannten vier CDG-If Patienten fielen durch psychomotorische Retardierung und muskuläre Schwäche auf. Außerdem wurde ein Anfallsleiden, Wachstums- und Gedeihstörungen, kaum vorhandene Sprachentwicklung, ein Fischschuppen-ähnlicher Hautausschlag sowie Netzhautdegeneration beschrieben.



Update Sept. 2006

CDG-Ig Ein Defekt der Dolichol-Phosphat-Man:Man7GlcNAc2-PP-Dolichol Mannosyltransferase Patientenzahl unbekannt Bei den wenigen bisher bekannten CDG-Ig-Patienten wurden psychomotorische Entwicklungsstörungen, Fettpolster am Gesäß, fehl gebildete Ohren sowie eine auffällig verkleinerte Oberlippenrinne beobachtet. Im zweiten Lebensjahr können Krämpfe auftreten. Wie auch bei anderen CDG-Typen zeigt sich bei CDG-Ig eine Verkleinerung des Schädelumfangs (Mikrozephalie) und muskuläre Hypotonie.



Update Sept. 2006

CDG-Ih Ein Defekt der Dolichol-Phosphat-Glucose:Glc1Man9GlcNAc2-PP-dolichol-ƒÑ1,3 Glucosyltransferase Patientenzahl Unbekannt Der klinische Phänotyp des CDG-Ih-Indexpatienten ähnelt dem von CDG-Ib. Eine psychomotorische Entwicklungsstörung liegt ebenfalls nicht vor. Der Patient zeigte im Alter von 4 Monaten Ödeme im Bauchraum aufgrund eines stark verminderten Albuminspiegels, der durch die Erkrankung der Schleimhaut von Magen- und Darmtrakt und dem damit verbundenem Proteinverlust hervorgerufen wird. Weiterhin leidet der Patient an schwerer Diarrhö, Lebervergrößerung und Gerinnungsstörungen. Es wurden weder Fehlbildungen noch ZNS Auffälligkeiten beobachtet. Neben dem Indexpatienten wurden 3 weitere CDG-Ih Patienten beschrieben, von denen einer durch eine asymmetrische Schädelform, eine vergrößerte Fontanelle, vergrößerten Augenabstand und verbreiterten Nasenrücken, abnormal positionierte Ohren, eine lange Oberlippenrinne, kurzen Hals, Beugekontrakturen der Fingergelenke und Klumpfuß auffiel. Außerdem wurden eine verminderte Lungenentwicklung, Herzprobleme, Gallestauung und kleine Nierenzysten beobachtet.



Behandlung: Eine fettarme Diät in Kombination mit der Gabe von essentiellen Fettsäuren zeigte nach achtzehnmonatiger Behandlung Erfolge im Bereich der Diarrhö und der mit Eiweißverlust verbundenen Erkrankung der Magen-/ Darm-Schleimhaut. Leichte Leberprobleme sowie Gerinnungsstörungen sind weiterhin vorhanden. Update Sept. 2006

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CDG-Ii Ein Defekt der GDP-Mannose:Man1GlcNAc2-PP-Dolichol Mannosyltransferase Patientenzahl Unbekannt Bislang ist erst 1 Patient mit diesem Erkrankungstyp beschrieben worden. Es traten weder perinatale noch postnatale Komplikationen auf. Ab dem 2. Lebensmonat zeigte sich eine fortschreitende Verschlechterung des Gesundheitszustandes. Im Alter von zwei Monaten wurde auf beiden Augen eine Irismissbildung sowie ein Katarakt auf dem linken Auge festgestellt. Es entwickelten sich Anfälle, und im Alter von 4 Monaten wurde die Diagnose eines BNS-Leidens (Blitz-Nick-Salaam-Krämpfe) gestellt. Bei der Untersuchung des Schädels mittels MRT zeigte sich im 5. Monat eine stark verminderte Ausbildung der Myelinscheiden. Ein nahezu vollständiger Stillstand der Myelinisierung wurde im achten Monat festgestellt. Allgemein präsentiert sich der Patient als Kleinkind mit einer stark beeinträchtigten mentalen sowie motorischen Entwicklung, verstärkten Sehnenreflexen ohne ausgeprägte Spastik, Herzgeräuschen, leichter Vergrößerung der Leber und verlängerten Blutgerinnungszeiten.



Update Sept.2006

CDG-Ij Ein Defekt der UDP-GlcNAcolichol-Phosphat N-Acetylglucosamine-1-Phosphat Transferase Patientenzahl Unbekannt Bislang konnte erst ein Patient mit diesem CDG-Typ identifiziert werden. Bei dem Patienten wurde eine verzögerte Entwicklung, schwere muskuläre Hypotonie und medikamentös nicht behandelbare Anfälle festgestellt. Weiterhin wurden eine Verkleinerung des Schädelumfangs, gewölbte Gaumenspalte, verkleinerter Oberkiefer, Auswärtsschielen, Schiefstellung der Finger, Vier-Finger-Furchen der Innenhand und Orangenhaut auf den Oberschenkeln beobachtet. Im Alter von 6 Jahren verfügte der Patient nur über eine minimale Sprachentwicklung.



Update Sept. 2006

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CDG-Ik Ein Defekt der GDP-Mannose:GlcNAc2-PP-Dolichol Mannosyltransferase Patientenzahl Unbekannt Drei der bisher bekannten vier Patienten zeigten ein sehr schweres klinisches Bild und verstarben noch als Säuglinge. Während der Schwangerschaft wurde bei einem der Patienten durch Ultraschalluntersuchungen ein bereits vorgeburtlich vorhandener Hydrozephalus (Wasserkopf) sowie Leber- und Milzvergrößerungen festgestellt. Weiterhin wurden bei den CDG-Ik Fällen nach der Geburt Hydrozephalie, multiple Fehlbildungen wie große Fontanelle, vergrößerte Augenabstände und verbreiterte Nasenrücken, abnorm verkleinerte Oberkiefer, gestörte Ausbildung der primären Geschlechtsmerkmale, Kontrakturen, das Fehlen von Reflexen, Herzmuskelerkrankung und multifokale epileptische Anfälle beobachtet. Einer der CDG-Ik Patient zeigte dagegen einen milderen klinischen Verlauf, mit verminderter psychomotorischer Entwicklung, nichtbehandelbaren Anfällen, muskulärer Hypotonie, Blindheit, Leberproblemen und Gerinnungsstörungen. Bei einem Patienten wurden hohe Proteinausscheidungen über den Urin und eine starke Verminderung der B-Zellen mit einem kompletten Verlust des Serum IgG beschrieben.



Update Sept. 2006

DG-IL Ein Defekt der Dolichol-P-Mannose:1,2 Mannosyltransferase Patientenzahl Unbekannt Bei den bisher bekannten CDG-IL Patienten wurden eine Verkleinerung des Schädelumfangs, Hypotonie, Anfallsleiden, Lebervergrößerung, Entwicklungsstörungen und Bronchialasthma beschrieben.



Update Sept. 2006